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作者｜betaloc

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经过数十年的发展，ADC药物已步入成熟期，目前全球已有15款ADC获得批准，并有数款ADC跻身一线疗法，为肿瘤患者带来较大临床获益。
但与此同时，也有接近100个ADC临床管线被终止，其中多数由on target/ off tumor毒性以及疗效不足所致。因此，未来新一代ADC的开发需从ADC的组成部分出发，综合考量与适应症及靶点特性相匹配的抗体、连接子和有效载荷，以构建更加安全有效的ADC药物。

  01  

267款ADC已进入临床试验其中HER2 ADC数量最多
根据Aarvik Therapeutics的Maecker H等人的统计，自1997年第一个ADC药物Mylotarg进入临床试验以来，在过去的26年里已有267种ADC进行了超过1200项抗肿瘤临床试验。其中11种（除去仿制ADC和撤市的Blenrep）已获得FDA批准，92种ADC已停止开发，包括54个公告停止开发以及38个被公司从研发管线中剔除的项目。另外164种则仍处于临床开发中，有32款已进入到临床II及III期。 

图1. 进入临床试验的267种ADC概览

FDA批准的11款ADC共涉及10种不同的肿瘤抗原，其中5种用于血液瘤（CD19、CD79B、CD142、FRα、Nectin-4），5种用于实体瘤（CD22、CD30、CD33、HER2、TROP-2）。
而进入临床试验的ADC则共涉及106种不同的肿瘤抗原，其中HER2 ADC数量最多，达到了41个，其次是Trop-2 ADC，为18个，余下则包括CLDN18.2 ADC (11个) 和EGFR ADC (11个)。 

图2. 进入临床试验的267种ADC靶向抗原情况

  02  

超半数临床ADC使用可裂解连接子
连接子主要分为可裂解连接子和不可裂解连接子两类。
可裂解连接子在增强旁观者效应的同时也可能因毒素在循环系统提前释放而引起系统性的副作用；不可裂解的连接子则正好相反，在减少系统性毒副作用的同时，也削弱了ADC对肿瘤细胞的旁观者效应，使得疗效降低。
在进入临床试验的ADC中，有54%使用的是可裂解连接子，使用不可裂解连接子的仅占16%，剩余30%则未披露其连接子情况。而在FDA批准的11款ADC中，有10个使用的是蛋白酶可裂解的连接子，只有Kadcyla使用的是不可裂解的连接子，减少了它的全身毒性以及对HER2低表达细胞的旁杀。而同样靶向HER2的Enhertu，使用的则是可裂解的连接子，在一项Enhertu与Kadcyla的头对头临床研究中，Enhertu展现出显著优于Kadcyla的疗效（mPFS 28.8个月 vs. 6.8个月），当然，这一结果也和二者选用不同毒素有关，Enhertu使用的是拓扑异构酶抑制剂Dxd，Kadcyla用的则是微管蛋白抑制剂DM1。
进入过临床试验的这些ADC所用的毒素/有效载荷主要分为4种，即微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂、拓扑异构酶抑制剂和靶向小分子。其中，有57%的临床ADC使用了微管蛋白抑制剂，包括已上市的Kadcyla、Elahere等6种；使用第二多的则是DNA损伤剂，占比17%，仅有7%的临床ADC使用了拓扑异构酶抑制剂，其中包括已上市的Enhertu和Trodelvy。此外，近年来也有一些ADC在尝试偶联靶向小分子药物，比如Bcl-xL抑制剂、TLR和STING激动剂等。
ADC的有效性除了受payload种类影响外，还与药物抗体比（DAR值）、肿瘤细胞上的多药耐药性外排泵以及payload的代谢清除率有关，针对不同特点的肿瘤适应症，应当选择与之特性相匹配的连接子和有效载荷，以降低ADC的临床失败几率。 

图3. 进入临床试验的ADC使用的连接子及毒素情况

  03  

ADC终止开发的主要原因：疗效不足和毒副作用不耐受
ADC临床开发终止的原因包括安全性不佳/疗效不足/商业因素等。
根据Maecker H等人统计，进入临床试验的ADC约有29%因为毒副作用不耐受而终止临床，其中包括靶向ADC明星公司ImmunoGen开发的Bivatuzumab mertansine，靶向CD44v6，使用的有效载荷为微管抑制剂类DM1，近80%的患者出现皮肤毒性，包括斑丘疹、局灶性水疱形成和严重的皮肤剥脱，最终于2005年导致I期临床终止，副作用可能来源于Bivatuzumab mertansine的on target/off tumor毒性，因为CD44v6在正常增殖的表皮细胞上也表达；而辉瑞的TROP-2 ADC则是因为选用的有效载荷毒性较强，导致其还未达到治疗剂量便产生严重毒性， 因此在2016年导致其I期临床终止，而同样是靶向TROP-2的Sacituzumab Govitecan，选用了毒性更弱的拓扑异构酶抑制剂，则在2020年获得FDA批准上市。 

图4. 终止临床开发的ADC payload使用情况

除了难以忍受的毒性之外，疗效不足也是ADC终止开发的重要原因，因疗效不足而停止开发的ADC约占所有终止ADC的47%。而导致ADC疗效不足的因素则包括 ：

1) 肿瘤靶抗原密度低或ADC内化特性差；

2) 有效载荷毒性不够强；

3) ADC的DAR值不理想；

4)有效负载肿瘤外释放或肿瘤中药物释放不完全；

5) PK 特性较差导致ADC快速清除；

6) 未能证明疗效优于标准治疗；

7)肿瘤中药物外排转运蛋白水平升高介导的多药耐药。

诺华开发的免疫刺激抗体偶联物NJH395为靶向HER2的抗体与TLR7/8的小分子激动剂组成，在I期临床被终止，可能是因为TLR7/8的小分子激动剂活性不够强，在参与试验的18名患者中均未观察到客观缓解；
辉瑞开发的CMB-401是一款靶向MUC1的ADC，因疗效不佳终止于针对NSCLC的II期临床，被认为是采用不稳定的amd连接子致刺孢霉素有效载荷提前释放，使得到达肿瘤的有效载荷较少导致。
此外，rovalpituzumab tesirine(DLL3)、depatuxizumab mafodotin (EGFRvIII)、AMG 595 (EGFRvIII)、AGS16F (ENPP3)、glembatumumab vedotin (gpNMB)、lifastuzumab vedotin (NaPi-2b)、lorvotuzumab mertansine(CD56)等7款ADC则是因为在临床试验中未展现出优于现有标准治疗的疗效而被终止。
总的来说，大多数ADC均失败于毒副作用过强和疗效不足。其中毒副作用主要来源于ADC与正常组织上的靶抗原结合而导致的on target毒性，而疗效不足则主要表现为尽管达到了有效载荷的最大耐受剂量 (MTD)，但在剂量下仍旧缺乏疗效。

  04  

ADC优化需广泛考虑靶点、抗体、连接子和有效载荷等多方需求
虽然已有多款ADC药物获监管批准，但开发新一代具有更大治疗指数、更强治疗效果和更高安全性的ADC仍然迫在眉睫。
对ADC进行优化需要对其每个组成部分进行综合设计和考量，包括靶点、抗体、连接子、连接方法和有效载荷等。
关于靶点：
需要关注目标蛋白的生物学特性和表达谱，这决定了选择何种结合能力的抗体，是高亲和力，还是弱亲和力；同样，也影响着有效载荷效力和作用机制的选择。肿瘤特异性抗原一般较少，很多临床上的ADC靶向的都是肿瘤相关抗原，在正常组织也有分布/或高表达，则可能需要选择较低毒性的有效载荷，与此同时，也不宜选择亲和力太高的抗体。此外，提高抗体的结合特异性并增强内化作用也有利于提高ADC开发的成功率，例如使用双特异性抗体，可增强对肿瘤的特异性识别以及提高有效载荷入胞的效率。
连接子及连接方法：
应与有效载荷的效力、溶解度、代谢和作用机制相匹配。超过一半的已批准ADC采用可裂解的肽连接子，有效载荷随机连接在抗体的半胱氨酸或赖氨酸残基上。虽然已有位点特异性连接方法被开发出来，但目前还未有相关的ADC获得批准。
数据表明，在不考虑靶点或肿瘤生物学的情况下就将广泛使用的有效载荷例如auristatin和maytansinoid搬运到其他抗体上，较难开发出成功的ADC药物。大量模仿Adcetris（使用auristain作为payload）和 Kaydcyla（使用maytansinoid作为payload）的ADC开发管线便因此而失败。理想的ADC有效载荷应当对肿瘤细胞有足够的杀伤力、具有一定的水溶性、半衰期较短并具有旁观者效应，以提升疗效并降低系统毒性。
ADC药物将毒素小分子与抗体连接，实现了化疗药物的靶向递送，尤其是DS-8201的横空出世，为诸多肿瘤患者带来了可观疗效。但由于靶标蛋白在正常组织表达、有效载荷毒性明显提升、连接子循环不稳定等多重原因，目前的ADC药物仍然有优化提升空间。通过选择合适的靶标和抗体，并筛选改造与靶标及适应症相匹配的有效载荷、连接子，将有利于提升ADC的效力和特异性，从而实现弱毒性下的强药效，以造福更多肿瘤患者。

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全球共15款ADC获批7款已在中国上市
截至2023年11月，全球共有15款ADC药物获批，FDA批准了其中的13款（包含1款仿制药），适应症包括实体瘤和血液瘤。国内则有7款ADC获批，分别是Seagen的Brentuximab vedotin、基因泰克的Ado-trastuzumab emtansine、辉瑞的Inotuzumab Ozogamicin、Immunomedics的Sacituzumab govitecan、第一三共的Enhertu、罗氏的Polivy以及荣昌生物的维迪西妥单抗。 

图5. 已获批的15款ADC

参考资料：

[1] 药渡数据库

[2] Maecker H, Jonnalagadda V, Bhakta S, et. al. Exploration of the antibody-drug conjugate clinical landscape. MAbs. 2023 Jan-Dec;15(1):2229101.

[3] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP et. al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117.

[4] https://www.adcreview.com/

[5]https://www.drugdiscoveryonline.com/doc/key-considerations-for-developing-next-generation-antibody-drug-conjugates-0001

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